新冠疫情期間有非常多「老藥新用」的案例，而其中比較出名的是Ivermectin（伊維菌素），Metformin（二甲雙胍），和Fluvoxamine（氟伏沙明，無鬱寧）。伊維菌素是驅蟲藥，二甲雙胍是抗糖尿病藥，而氟伏沙明是抗憂鬱症藥。在所有老藥新用的案例裡，伊維菌素是毫無疑問的No.1。它得到非常多醫生的背書（包括很多所謂的名醫），受到媒體極大的關注，更演變成反疫苗人士的利器，以及共和黨的政治鬥爭工具。

昨天（2022-8-18）新英格蘭醫學期刊發表兩篇相關論文：

研究論文：Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19（用於 Covid-19 的二甲雙胍、伊維菌素和氟伏沙明的隨機試驗）。

編輯評論：Time to Stop Using Ineffective Covid-19 Drugs（是時候停止使用無效的 Covid-19 藥物了）

研究論文有42位掛名的作者，而其中絕大多數是醫生。他們是代表一個由六個美國大學醫學中心所組成的COVID-OUT研究團隊。也就是說，這項研究是在這六所大學進行。

研究動機：

二甲雙胍正在作為一種抗病毒劑進行研究，並已顯示出對新冠病毒和其他 RNA 病毒的體外活性。 二甲雙胍還顯示出抗炎作用，包括降低白血球介素 1β 和 6 的水平，降低血栓形成和炎症小體激活的風險。觀察性研究表明，在已經接受二甲雙胍的患者中，使用二甲雙胍與較不嚴重的新冠肺炎之間存在關聯。

伊維菌素已顯示出抗新冠病毒的體外活性，但其水平是人類可達到的水平的 50 至 100 倍。 在一項涉及 398 名志願者的小型隨機試驗中，研究人員評估了伊維菌素的使用，劑量為每天每公斤體重 300 微克，持續 5 天，發現對症狀緩解沒有影響，儘管研究人群很年輕，幾乎沒有共存的 疾病。 伊維菌素的持續使用，可能是因為擔心評估的劑量太低，這表明需要更多數據。

兩項每天兩次或三次服用 100 毫克氟伏沙明的隨機試驗表明，住院或長期急診就診次數減少了約 25%； 然而，從 100 毫克開始服用氟伏沙明會引起副作用。 在一項非隨機前瞻性隊列研究中，研究人員發現氟伏沙明每天兩次，每次 50 毫克可能有效，並且比 100 毫克劑量具有較低的副作用，這表明需要研究較低劑量。

研究對象：共有 1431 名患者接受了隨機分組； 在這些患者中，有 1323 人被納入初步分析。 患者年齡在 30 至 85 歲之間（中位年齡為 46 歲），並且都有超重或肥胖症。 56% 為女性（其中 6% 懷孕），52% 已接種疫苗。

研究方法：在這項 3 期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，我們使用 2×3 析因設計來測試二甲雙胍、伊維菌素和氟伏沙明在預防非住院成人嚴重新冠肺炎方面的有效性（在確診感染後 3 天內和出現症狀後不到 7 天內入組）。主要復合終點是低氧血症（家庭血氧飽和度≤93%）、急診就診、住院或死亡。 所有分析都使用了同時進行隨機分組並針對新冠疫苗接種和接受其他試驗藥物進行了調整的對照。

研究結果：

主要事件的調整優勢比：二甲雙胍組為 0.84，伊維菌素組為 1.05，氟伏沙明組為 0.94。

在預先設定的二級分析中，急診就診、住院或死亡的調整優勢比：二甲雙胍組為 0.58，伊維菌素組為 1.39，氟伏沙明組為 1.17。

住院或死亡的調整優勢比：二甲雙胍組為 0.47，伊維菌素組為 0.73，氟伏沙明組為 1.11。

結論：在這項涉及超重和肥胖成年人的隨機試驗中，三種試驗藥物均未預防低氧血症、急診就診、住院或死亡等主要事件。 對預先設定的次要結果的分析表明，二甲雙胍可能會減少急診就診、住院或死亡的複合終點。 沒有一種試驗藥物導致症狀的嚴重程度低於相同匹配的安慰劑。

編輯評論的最後三段：

儘管有世衛組織的指導，但一些醫生仍在開具未經證實的抗 Covid-19 功效的藥物。 COVID-OUT 試驗的結果提供了有說服力的額外數據，增加了氟伏沙明和伊維菌素不能有效預防進展為嚴重疾病的信心和確定程度。當其他有效的治療方法可用於非重症 Covid-19 患者時，沒有基於證據的理由繼續開具伊維菌素和氟伏沙明。

開出無效的治療方法不是中性或無害的選擇。除了阻絕給患者適當的治療外，這種處方還可能導致副作用而沒有任何治療益處，並導致需要藥物治療其他疾病的患者出現藥物短缺。因此，重要的是要有可靠的無效證據並讓期刊發表此類研究。正如 Covid-19 的經驗所表明的那樣，進行多項嚴格的隨機對照試驗以提供關於新療法療效的明確證據也很重要。

正如美國內科醫學委員會就醫生宣傳錯誤信息所指出的那樣，“並不總是正確的答案，但有些答案顯然是錯誤的。”關於 Covid-19 治療的臨床決策，一些藥物選擇，尤其是那些有負面 WHO 建議的藥物選擇，顯然是錯誤的。根據循證醫學實踐，Covid-19 患者必須接受有效藥物治療；他們不應得到較少。